学术动态 | 数学智能应用实验室在C3对称同源三聚体三元接触预测方面取得新进展
近日，91黑料 应用数学研究中心龚新奇教授团队提出了一种面向C3对称同源三聚体的三元残基接触预测深度学习框架——DTC（Deep Ternary Contact predictor）。相关研究成果以论文形式发表于国际学术期刊 Physical Review E。
研究背景
蛋白质复合物中，三条链上的残基可共同形成“三元接触”，这种高阶协同关系在病毒组装、酶催化等过程中至关重要。然而，现有接触预测方法多聚焦于单链内部或两链之间的二元关系，无法有效识别三链协同位点；同时，候选残基组合数量庞大，真实阳性样本极为稀缺，构成主要技术挑战。
研究方法
针对上述问题，DTC框架利用C3对称性，将复杂的三残基组合预测转化为单体残基层面的分类与排序任务。该方法无需实验解析的三维结构，仅以单体氨基酸序列为输入，并行提取来自ESM-2、ProtT5及AlphaFold2 Evoformer等多源深度学习模型的序列与进化特征，经集成学习后输出每个残基参与三元接触的概率排序。
图1. (a)DTC框架. (b)三残基接触示意图. (c)子模型F_ESM框架, F_ProtT5类似. (d)F_AF2框架
研究结果
在独立测试集上，研究首先考察了将代表性二元接触预测方法直接推广至三元接触任务的表现。结果显示，高置信度的两两接触并不必然构成三条链共同参与的真实三元接触，二元方法迁移后效果有限，说明三元接触并非二元接触的简单叠加，而需要面向高阶协同关系进行任务特异建模。相比之下，DTC在单体层面的Top-1准确率达到0.58，经C3对称性映射至三聚体后仍保持0.56，验证了基于对称性扩展的稳定性和可靠性。
进一步将DTC预测得到的前5个界面位点作为空间约束，输入HADDOCK进行C3对称同源三聚体对接实验。结果表明，在50个测试蛋白中，Top1对接成功率从随机选择约束时的28%提升至58%；在单体结构预测可信度较高的子集中，成功率由32%提升至61%。此外，在多个训练集外样本（包括病毒三聚体）上的泛化测试中，DTC亦能在排名靠前的预测中有效覆盖真实界面残基。
该工作为多聚体蛋白界面识别、复合物结构建模及后续实验验证提供了新的计算工具。但当前方法主要适用于C3对称同源三聚体，未来将进一步拓展至异源三聚体及非对称复合物，并结合生物实验对预测位点进行功能验证。